宜宾二院肿瘤中心 贾钰铭 李婷 曾经有文章说 [1]，双磷酸盐是乳腺癌抗肿瘤药物历史上性价比最高的药物，为骨转移病人提供了让他们欣喜的福音。作为最早使用的骨靶向药物，双磷酸盐的应用大幅度减少了肿瘤病人的骨相关不良事件，价格亲民，且效果不错。[2-4]双磷酸盐也是治疗骨质疏松的药物，第一次接触双磷酸盐是在一次骨质疏松的学习会上，那是很多很多年以前了，讲台上出现了魏于全院士，这是骨质疏松的会议呀，怎么来了位肿瘤专家？当时魏老师还没有成为院士，但已经名声在外了。魏老师讲了三个试验，至今我记忆犹新。一、肿瘤细胞让双磷酸盐泡一泡，就在骨质上生长不了。二、骨质上涂一点双磷酸盐，肿瘤细胞也长不上去了。三、乳腺癌病人很多很多盲目地用双磷酸盐，明显减少了骨相关不良事件，清清楚楚，难怪成为院士。 时代在进步，以前，当肿瘤病人生存时间较短时，考虑不了远期的毒副作用，而内分泌药物、靶向药物及免疫检查点抑制剂问世之后，生存时间大幅度延长了，在长期使用双磷酸盐之后，下颌骨坏死的病人多了，肾功能有影响了。这时，一种不经过肾脏代谢的单克隆抗体，地舒单抗出现了，很少有下颌骨坏死，效果还好一些，很受病人欢迎，医生抗击肿瘤骨转移又有了新武器。 骨转移影响的不只是骨质本身还有全身抗肿瘤疗效 骨转移后，出现一些细胞因子的比例改变，造成骨转移局部溶骨反应明显，或骨反应减弱，把骨形容为一个城市，拆迁就是溶骨，重建就是成骨，平时拆迁与重建是平衡的。骨皮质硬硬的，骨松质适当的。 骨转移了拆迁队伍太强大了，“轰轰”几下子，拆出来一大片空地，肿瘤细胞马上长进来了。 我曾经称骨转移的溶骨反应是“软组织化骨病”。因为硬骨头变成了一块肉肉的肿瘤。当然肿瘤组织比正常组织“硬”多了。但是相对于骨质而言还是“软”太多，称得上“软组织”。 这些细胞因子引起局部“水肿”，骨组织周围硬硬的，没有多少“膨胀”的空间，这与脑转移差不多，脑转移水肿是要命的。水肿造成病人骨转移部位严重疼痛，当进一步侵犯到周围神经时疼痛更明显，性质有不一样，转移癌细胞把骨头侵蚀断了之后，一活动就痛的要命，赶紧吗啡止痛，赶紧放射治疗。 我们经治的一位骨转移病人服用美菲康之后还可以，但是搬动去放疗时，体位改变，疼痛得要命，注射10mg吗啡还不行，我说再打5毫克吧，主管医生干脆打了10毫克，不痛了，能够坚持放疗了，放了几天后，吗啡减少用量了，因为疼痛不严重了。这时喜讯来了，病人有19外显子突变，赶紧靶向治疗。后来吗啡全停了，像正常人一样生活，所以骨转移不是不治之症。 地舒单抗，骨免疫豁免的解除者？ 骨转移患者使用免疫检查点抑制剂时，骨的反应似乎与全身不同步，原发灶都缩小了，但骨没反应，甚至进展。 西南医科大学林盛教授对肺癌使用了免疫检查点抑制剂之后，还要针对骨病灶进行放射治疗，这样解决了骨与全身不一致的问题，我们也重视骨与全身不一致的情况，认为骨可能是免疫治疗豁免器官，也就是说，免疫治疗对骨转移灶疗效不太好。 RANK/RANKL高表达于多种肿瘤原发灶细胞中，包括肺腺癌，在免疫细胞也有表达，并参与免疫抑制的调节功能[5]。临床前数据证实双特异性抗体对RANKL和PD-1的双重靶向提高抗肿瘤疗效[6]。 可能是因为骨转移出现的细胞因子的比例改变，既导致溶骨改变，可能又导致免疫豁免。 当然，局部的肿胀也许压迫血管，局部pH值低，免疫检查点抑制剂进入不了骨转移灶内，即使进入也受骨转移区域微环境影响，起不了作用，这或许是骨免疫豁免的原因。而地舒单抗中和这些细胞因子，可能会解除骨转移组织的免疫豁免状态。 如果地舒单抗能解除骨转移组织的豁免状态，让骨转移灶免疫治疗的反应与全身一致，这比地舒单抗单独应用多延长八个月的疗效更加让病人欢迎，仅仅8个月怎么够？ 诚然骨转移灶可以通过放疗解决问题（我们有保护活性骨髓的宫颈癌放疗研究，取得四川省医学三等奖），但如果是全身多发转移呢？而且放疗部位多了，活性造血灶减少，病人治疗中出现骨髓抑制的比例提高，也不利于长期“抗战”呀。[7-10] 是不是真正能够解除免疫豁免，也许还要更多的证据，但是地舒单抗似乎还能增加免疫检查点抑制剂的“非骨”病灶疗效。可以这样说，地舒单抗增强了免疫检查点抑制剂的疗效，地舒单抗是免疫制剂的“协同”药物。 生存期延长，还要注意长期安全性 中医治疗讲究“君臣佐使”，晚期肿瘤使用免疫抑制剂时，这些PD-1、 PD-L1就是“君”，起到主体作用，而地舒单抗就是“臣”，起到辅助治疗作用，两者是很好的搭配。 但是晚期肿瘤转移了，就骨而言，地舒单抗就是“君”，免疫检查点抑制剂成为“臣”。可以明显增加地舒单抗的疗效，才不是文献报告的延长了八个月呢，君臣佐使在不同的目标时有所改变，相辅相成相得益彰。 当生存时间延长时，不得不担心“累积性毒副反应”，肯定不愿意病人下颌骨坏死，也不愿意有肾损害。这一点上地舒单抗比双磷酸盐好多了。 对于双磷酸盐的肾毒性，我关注不多，但是我担心“多诺米骨牌”效应。假如患者是肺癌，合并了肺气肿，治疗中出现肺纤维化，雪上加霜，这时还出现肾损害，“一荣俱荣，一损俱损”。肾损害会不会成为压垮病人的最后一根稻草？ 也许这一推论并不成立，但是保护肾功能是有利无害的，应该重视，如果病人生存时间更长了呢？我们的观点又需要修改了，与时俱进嘛，科学在进步呀！ 我科承接了地舒单抗的临床试验，一位入组的病人引起了我的注意，患者肺癌，除骨转移以外，几乎再也没有了其他病灶。我说，可能这位病人受益最多，解决骨转移就解决了一切，而如果除骨以外的病灶还许多，单用地舒单抗获益也不多，加上综合治疗可能更好，我们科室的这个临床试验很人性化，保障了病人权益，是可以同时进行其他治疗的。 真实世界中骨转移患者抗肿瘤治疗的“君臣佐使” 临床试验往往是“单因素”方案，确切证明这个药是否真正有效，所以八个月的获益只是理论状态，真实事件应该更好一些，但是要注意使用地舒单抗时的综合处理措施。 我们讨论了地舒单抗联合免疫治疗的一些问题，那内分泌治疗呢，靶向治疗呢，抗血管生成治疗呢？如何联合？ ◆ 我们观察到肺癌EGFR突变病人，使用TKI抑制剂之后出现明显成骨改变[11-13]，这时候“锦上添花”地使用针对骨转移的放射性元素锶89治疗，疗效较好，因为溶骨病变不能使用对骨有“亲和性”锶89，基本上没有疗效，当治疗有效后出现成骨改变后，为锶89提供了机会。 ◆ 内分泌治疗、靶向治疗与免疫治疗一样都是主力治疗，属于“君”，必要时应该联合地舒单抗，但是内分泌或靶向治疗，疗效非常好时，不一定需要全程的地舒单抗治疗。 ◆ 抗血管生成治疗复杂一些，除安罗替尼和Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼有“弱弱”的“君”药作用外，恩度、贝伐珠单抗都属于“臣”药，起到非常好的辅助治疗作用。 周彩存教授说，抗血管生成是“活雷锋”，帮助化疗、帮助靶向，帮助免疫，也许还可以帮助地舒单抗，这在理论上是应该的，只是还缺乏更多的证据吧。 ·结语· 每一个新药，通过“鉴别真伪”的单一临床试验确认有效以后，再进入临床使用，都应该考虑与其他治疗的“联合”，肯定不能“搭配”出现副作用叠加，而希望疗效更进一步，在解读这些新药疗效以及如何使用时，采用一些“类别”有助于理解分析，比如中医的君臣佐使，这也是科普的语言。 参考文献： [1] None. 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